溯源病理|甲状腺癌基因检测与临床应用1

导语

甲状腺癌是内分泌系统常见的恶性肿瘤，分为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer, DTC）、髓样甲状腺癌（medullary thyroid cancer, MTC）和未分化甲状腺癌（anaplastic thyroid cancer, ATC），其中 DTC 又分为乳头状甲状腺癌（papillary thyroid cancer, PTC）和滤泡状甲状腺癌（follicular thyroid cancer, FTC）。各种类型的甲状腺癌恶性程度不同，治疗方式和预后也大相径庭。如何精准诊断甲状腺结节良恶性，从甲状腺癌的生物学角度，特别是从肿瘤的基因层面认识甲状腺癌的发病机制，甄别低风险甲状腺癌和高风险甲状腺癌，以便明确诊断和科学地分类个体化管理，避免过度治疗，同时也兼顾规范彻底治疗，建立精准、规范化、个体化的管理模式势在必行。

基因变异与甲状腺结节良恶性诊断

明确诊断是肿瘤治疗的前提，超声及超声引导下的细针穿刺（fine-needle aspiration, FNA）是甲状腺结节良恶性甄别的首选方法。做完超声引导下甲状腺细针穿刺活检（FNAC）后，下一步就是等病理报告了，这可能需要几天的时间，在这期间病理科医生需要对穿刺标本进行标号、固定、染色、脱水、透明、封片和镜检，之后我们才能看到病理报告。

甲状腺细胞病理诊断标准

国内通常将 2017版 Bethesda 系统（TBSRTC）作为甲状腺细胞病理诊断标准。根据诊断标准，细胞学分别诊断为标本无法诊断、良性病变、意义不明确的细胞不典型病变 / 滤泡性病变（AUS/FLUS）、滤泡性肿瘤 / 可疑滤泡性肿瘤（FN/SFN）、可疑恶性肿瘤和恶性肿瘤六大类型。其中，Ⅲ至Ⅴ类不确定的诊断给临床带来巨大挑战，因为良恶性诊断决定了甲状腺结节管理方案如何制定。近年来，基因检测在协助甲状腺结节良恶性诊断方面受到广泛关注。

中国甲状腺癌诊疗规范（2018 年版）认为，经 FNA 不能确定良恶性的甲状腺结节，可对穿刺标本进行某些甲状腺癌的分子标记物检测，如 BRAF 突变、RAS 突变、RET/PTC重排等，有助于提高确诊率；术前检测 BRAF 突变状况，还有助于 PTC 的诊断和临床预后预测，便于制定个体化的诊治方案。

肿瘤标志物

BRAF 在甲状腺 FNA 细胞病理中研究的最多，PTC 突变率可达 80%，在亚洲人群中，BRAF 突变率甚至更高，BRAF 在 FTC 中较少突变，在良性结节罕见突变，因此，BRAF 是 PTC 非常重要的肿瘤标志物，BRAF 突变甲状腺结节恶性风险达到 99.8%。研究显示，Bethesda Ⅰ类和Ⅲ类结节中 BRAF 突变的病例占 15%-39%。BRAF 突变假阳性非常低，因此，FNA 细胞标本伴 BRAF 突变可以高度怀疑恶性结节。

RAS 在 DTC 中的突变率仅次于 BRAF，在 FTC中为 40%-50%，在 PTC 中 10%-20%，在滤泡亚型乳头状甲状腺癌（follicular variant papillary thyroid carcinoma, FVPTC）中突变率最高，在带乳头状细胞核特征的非侵袭性滤泡型甲状腺肿瘤（non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary like nuclear features, NIFTP）突变率为20%-40%，59%伴有RAS突变的病例为 NIFTP。RAS 突变在甲状腺良性结节中也有发现，因此，RAS 用于甲状腺结节确定性诊断存在局限性。

RET/PTC 重 排 在 散 发 PTC 中 的 发 生 率 为15%-20%，在电离辐射和儿童 PTC 中比较常见，以RET/PTC1 重排最常见，占 60%-80%。回顾性研究显示，RET/PTC 重排对 Bethesda Ⅲ类结节恶性诊断率为 60%，无假阳性存在，提示 RET/PTC 重排是PTC 诊断特异性非常高的标志物。此外，50% 的MTC 伴有 RET 基因突变，尤其是密码子 918 位点突变，约 98% 的多发性内分泌腺瘤病 2A 型（multiple endocrine neoplasia type 2A, MEN2A）患者存在RET基因胚系突变。

TERT启动子突变上调TERT mRNA和蛋白表达以及端粒长度，TERT C228T 点突变明显多于 C250T突变。TERT 突变在 DTC 中的发生率为 10%-15%，在 PDTC 和 ATC 中为 40%-45%，而在良性结节中比较罕见。TERT 启动子突变在甲状腺癌诊断、失分化与转移等方面起重要作用，特别是与 BRAF 突变共存时，PTC 侵袭性及复发风险显著增加，因此，TERT 基因是甲状腺癌诊断和侵袭性评估重要肿瘤标志物。

（未完，待续）

当然，看懂甲状腺穿刺病理不是一天两天的事，当我们作为患者拿到穿刺病理单时，最好的办法就是带着彩超单找专科医生，我们最多知道上面写的分类级别就可以了，其他的不要自己瞎琢磨，自己吓自己，带来不必要的精神负担。

我们希望通过行业科普能够给到各位些许帮助。欢迎大家留言咨询，我们会邀请专业的病理医生不定期给大家排忧解疑。

病理诊断是疾病诊断的“金标准”！

长按 关注，了解更多！